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La pharmacologie de haute précision, c’est maintenant !

Référence de l'article : DS4607
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écrit par Jacques HENRY,(22 mai 2015)


Peut-être sommes nous en train d’assister à un tournant historique en matière de pharmacologie. Regeneron, une société de biotechnologies créée en 1988, s’intéressa initialement aux facteurs de régénération cellulaire, comme son nom l’indique. Puis cette firme se diversifia dans le traitement de certaines formes de tumeurs cancéreuses vascularisées avec des inhibiteurs de l’angiogenèse (Aflibercept, une protéine recombinante) dont j’ai parlé dans un des billets de ce blog qui ont vu une application inattendue dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Depuis quelques mois, Regeneron a changé de braquet en se lançant dans un programme ambitieux d’identification de gènes dont l’expression est défectueuse dans l’espoir d’intervenir directement sur ces derniers. Pour atteindre ce but, cette société s’est associée avec le système de santé de Pennsylvanie appelé Geisinger qui a accepté le libre accès aux dossiers médicaux de 250000 volontaires qui vont tous avoir, en prime, la totalité de leur ADN exprimé séquencé.

Une telle approche est maintenant permise sur le strict plan financier car séquencer un génome humain complet demande environ 48 heures de fonctionnement d’une machine entièrement automatique et le prix de revient de l’opération est maintenant de l’ordre de 1500 dollars. Il faut rappeler que le premier séquençage du génome humain coûta environ 3 milliards de dollars et dura 13 ans. Il y a encore 5 ans une telle analyse revenait à 20000 dollars. Les machines de séquençage, couplées à des super-ordinateurs, envahissent donc le domaine bio-médical et pharmaceutique et Regeneron a déjà identifié 250 cibles potentielles pour des drogues soit existantes soit à créer afin de traiter des situations cliniques aussi triviales que l’hypercholestérolémie ou encore l’obésité. Il s’agit d’une nouvelle application aux retombées potentielles considérables qu’on peut définir comme un ciblage par des drogues de défauts génétiques mineurs.

Dans un passé encore récent, une telle recherche était longue et extrêmement coûteuse car on partait un peu dans tous les sens et en quelque sorte à l’aventure. Un exemple suffit à illustrer la différence d’approche : on a découvert un peu par hasard que dans un petit village d’Italie beaucoup de personnes avaient presque le privilège d’avoir des taux de cholestérol et de triglycérides très faibles. On a recherché des descendants des familles originaires de ce village du nom de Campodimele et une grande majorité d’entre eux sont porteurs d’une mutation du gène Angptl3 et il a fallu près de 20 années pour comprendre quelle était la cause de ce phénomène et comment on pouvait l’interpréter pour imaginer un produit pouvant agir sur l’expression de ce gène dont le produit est un facteur régulant le recyclage des lipides au niveau du foie. Les amateurs peuvent lire l’article en libre accès paru en 2010 ( DOI: 10.1056/NEJMoa1002926 ). Regeneron a déjà identifié 100 personnes porteuses de cette mutation sur les premiers 35000 séquençages déjà effectués, sans avoir été contraint d’aller dans un village perdu d’Italie pour retrouver la généalogie de personnes ayant peu de cholestérol et de triglycérides dans leur sang. Regeneron ne cible que les gènes exprimés, soit environ 2 % de la totalité de notre ADN et une analyse, plus rapide que celle de la totalité de l’ADN revient à seulement 700 dollars ; mais il y a un débat actuel au sujet de cette approche car les zones non codantes de l’ADN comprennent aussi des séquences régulatrices et il est probable que l’approche limitée de Regeneron passe à côté d’aspects intéressants de certains « défauts » génétiques pouvant éventuellement être pris en charge par des thérapeutiques du genre microRNA ou CRISPR.

On entre donc dans la médecine de précision au niveau moléculaire et Regeneron, en partenariat avec Sanofi, espère sortir une molécule anti-cholestérol qui bloque le produit du gène PCSK9 impliqué dans l’homéostase du cholestérol et des LDLs. On s’est en effet rendu compte que les personnes présentant une mutation sur ce gène rendant son produit inactif présentaient des taux de cholestérol anormalement bas. Le chiffre d’affaire escompté pour ce produit serait de l’ordre de 4 milliards de dollars annuellement d’ici 4 années.

Dans la même veine, la société Amgen a acheté le fichier génétique de 2636 Islandais afin de découvrir pour quelle raison les habitants de ce pays avaient un plus gros risque de souffrir de la maladie d’Alzheimer que d’autres populations. Il en est de même pour des fichiers de personnes souffrant de la maladie de Parkinson ou de lupus. Reste à contrôler ces travaux car l’approche choisie peut aussi déboucher sur des abus en tous genres : pourquoi pas un produit pour modifier la couleur des cheveux ou de la peau ? On est donc à un véritable tournant dans l’approche pharmacologique et l’avenir sera passionnant et plein de surprises.

Article reproduit avec l'autorisation de l'éditeur :
http://www.contrepoints.org/2015/05/20/208255-la-pharmacologie-de-haute-precision-cest-deja-la-realite

(Mis en ligne le vendredi 22 Mai 2015)

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